La activación de AXL causa resistencia a terapia anti EGFR

AXL se encuentra sobreexpresada en algunos cánceres de pulmón no microcíticos, según un estudio que se publica hoy en Nature Genetics. Los investigadores han podido comprobar que la inhibición de la función de esta enzima restablece la sensibilidad al tratamiento con erlotinib.

Javier Granda Revilla. Barcelona | 02/07/2012 00:00

Rafael Rosell, del ICO-Badalona, es autor del estudio. (DM)

Un trabajo que se publica hoy en Nature Genetics ha descrito que la adición de un inhibidor de AXL al tratamiento habitual en cáncer de pulmón destruye por completo el crecimiento tumoral. El estudio, impulsado por la Fundación La Caixa, ha contado con investigadores del Instituto Catalán de Oncología-Badalona y USP Instituto Universitario Dexeus, de Barcelona, junto a diversas instituciones internacionales.

Los pacientes con mutaciones en la tirosina cinasa del gen EGFR en adenocarcinoma de pulmón responden, según se constató en su momento, a los inhibidores orales como gefitinib o erlotinib. Sin embargo, la enfermedad continúa teniendo un pronóstico grave en muchos casos, porque en el momento del diagnóstico se encuentra diseminada.

"Esta variedad genética se caracteriza porque, a diferencia del tumor del fumador, tiene en el momento del diagnóstico múltiples sitios de metástasis. Además, es una mutación que puede ser tratada y que, al mismo tiempo, nos da información pronóstica: muchos pacientes responden al tratamiento oral diario con la primera generación de inhibidores de EGFR, aunque ya disponemos de una segunda generación, aún no comercializada, que podría ofrecernos una ventaja adicional", ha explicado Rafael Rosell, jefe del Servicio de Oncología Médica del ICO-Badalona y autor del estudio.

Pese a que la respuesta es importante en muchas ocasiones, su duración es corta: ronda el año como término medio. Sin embargo, en determinados grupos de pacientes se prolonga durante varios años con el tratamiento crónico con un inhibidor oral de EGFR.

"Ahora hemos identificado un mecanismo de resistencia al tratamiento usual. Estos enfermos, paradójicamente, en el momento en que progresan todavía son dependientes de la inhibición porque desarrollan mecanismos adicionales de resistencia. Esta circunstancia se puede combatir en la actualidad añadiendo quimioterapia u otros elementos de tratamiento, aunque se están perfeccionando fármacos más potentes para inhibir el mecanismo de una adquisición de resistencia con otra mutación dentro del mismo gen", ha recordado.

Debe tenerse en cuenta que un 30-40 por ciento de pacientes pueden adquirir un estado de gravedad en la progresión clínica. En el artículo, a través de estudios de resistencia en tumores humanos trasplantados en ratones, se ha identificado que el gen AXL está sobreexpresado en los tumores de los ratones más resistentes. Al mismo tiempo, los estudios histomorfológicos demostraron que se producía esta sobreexpresión.

"En el conjunto de pacientes, y especialmente en los de Corea del Sur, en el momento de la progresión clínica se identificó un cambio de funcionamiento del tumor al efectuar una segunda biopsia: la dependencia vital del gen de la inhibición se pierde del todo, el tumor se vuelve indiferenciado, cambia por completo el carácter morfológico y se vuelve un tumor menos epitelial y más mesenquimal, donde se sobreexpresa el gen AXL", ha precisado Rosell.

Agresividad tumoral

En su opinión, la clave del trabajo se observa en los estudios en ratones y modelos in vitro, ya que, cuando existe esta resistencia, se comprueba que AXL "causa una rebeldía al tratamiento y una activación de todas las señales propias que generan la agresividad del tumor. Y al añadir al tratamiento con erlotinib un inhibidor del gen AXL, se destruye totalmente el crecimiento tumoral". Rosell cree que "se abre una puerta muy importante, porque el gen AXL de alguna manera roba todo el protagonismo o la dependencia que se había adquirido por esta mutación original que causa la génesis del cáncer de pulmón dirigido por esta mutación y pasa el testigo a otro factor de crecimiento, a AXL. No es nada extraño, porque este gen se describió en 2011 en tumores primarios de hígado y en mesotelioma como fundamental en la génesis y características de resistencia que son propias de estos tumores".

"La conducta en la clínica práctica, que se va asentando, se basa en que en el paciente con esta caracterización de diagnóstico genético con mutación de EGFR tras un periodo en que la enfermedad remite y progresa clínicamente resulta indispensable efectuar una segunda biopsia para una nueva determinación genética. El objetivo, en definitiva, es comprobar si el tumor es todavía dependiente funcionalmente de la inhibición de EGFR o bien se ha adquirido un mecanismo de resistencia mucho más grave, que es la pérdida de la dependencia a la inhibición de EGFR al pasar el testigo a AXL", ha resumido el oncólogo.

La investigación se encamina ahora a la identificación de inhibidores de AXL que, pese a que han sido desarrollados por diferentes compañías farmacéuticas, no se encuentran aún comercializados; el objetivo es efectuar lo más pronto posible un ensayo clínico en estos pacientes.

(Nature Genetics. DOI: 10.1038/ng.2330).

La activación de AXL causa resistencia a terapia anti EGFR - DiarioMedico.com